整合代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)以確定心力衰竭和心房顫動(dòng)的新型藥物靶點(diǎn)

今天分享一篇由荷蘭烏德勒支大學(xué)與英國倫敦大學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表于Genome Medicine（IF=10.4,Q1）的多中心臨床人群蛋白組+代謝組研究。研究標(biāo)題：整合代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)以確定心力衰竭和心房顫動(dòng)的新型藥物靶點(diǎn)。

在心臟疾病的研究中，代謝紊亂是常見的病理特點(diǎn)之一。近期一項(xiàng)基因孟德爾隨機(jī)化（Mendelian Randomisation, MR）研究，揭示了與心臟疾病相關(guān)的35種血漿代謝物，并成功關(guān)聯(lián)了38種可藥物靶向的蛋白質(zhì)，為心臟疾病的藥物開發(fā)提供了重要的新線索。

圖1 分析步驟流程圖

圖2 三角測量圖

圖2說明如何確定一組影響血漿代謝物水平和心臟疾病的穩(wěn)健方向一致蛋白質(zhì)。紅色加號(hào)表示風(fēng)險(xiǎn)增加，藍(lán)色減號(hào)表示風(fēng)險(xiǎn)降低。

圖3 差異代謝物、蛋白質(zhì)和結(jié)局的注釋網(wǎng)絡(luò)

圖3為差異代謝物、蛋白質(zhì)和結(jié)果的注釋網(wǎng)絡(luò)其中代謝物至少有 20% 相關(guān)的共同蛋白質(zhì)，并且屬于代謝物類酰基肉堿。優(yōu)先方向一致的蛋白質(zhì)用圓圈表示，代謝物用菱形表示，結(jié)局用三角形表示。圓圈顏色代表蛋白質(zhì)的藥物性。上調(diào)影響用紅色箭頭顯示，下調(diào)影響用藍(lán)色箭頭顯示。縮寫：AF = 心房顫動(dòng)，DCM = 擴(kuò)張型心肌病，HF心力衰竭，MR = 孟德爾隨機(jī)化，NICM = 非缺血性心肌病。

研究亮點(diǎn)：

1. 心臟疾病的代謝物生物標(biāo)志物：

l  房顫（AF）：17種代謝物與房顫發(fā)生密切相關(guān)，涉及磷脂酰膽jian、氨基酸、酰基肉堿等多種代謝物。

l  心力衰竭（HF）：19種代謝物與心力衰竭相關(guān)，磷脂酰膽jian的富集尤為顯著（P= 0.029）。

l  擴(kuò)張型心肌病（DCM）： 4種代謝物，特別是酰基肉堿與該病的發(fā)生密切相關(guān)（P = 0.001）。

l  非缺血性心肌病（NICM）： 牛磺酸（taurine）被發(fā)現(xiàn)是與NICM關(guān)聯(lián)的代謝物。

圖4 全基因組 MR 鑒定出 35 種與一種或多種心臟疾病相關(guān)的代謝物

2. 心臟疾病的蛋白生物標(biāo)志物：

研究中識(shí)別了38個(gè)藥物靶點(diǎn)蛋白，其中11個(gè)已有藥物靶向（例如，AT1B2，已知靶向藥物為地高Xin，RET，靶向藥物為瑞戈非尼），這些蛋白對代謝物和心臟疾病的影響方向一致，具備潛力成為新藥開發(fā)的靶點(diǎn)。

l  ACES蛋白：與AC代謝物（如丙酰肉堿）相關(guān)，且對房顫和心力衰竭具有風(fēng)險(xiǎn)增加作用。

l  NEC1蛋白：與多種PC代謝物及AF、HF風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且與胰島素和葡萄糖代謝的關(guān)系可能為心力衰竭管理提供新靶點(diǎn)。

圖5 十種多效性蛋白質(zhì)影響多種心臟疾病結(jié)局

3. 代謝通路與生物學(xué)機(jī)制：

l  Ghrelin和GDF15通路在心臟疾病中的作用日益顯著，研究發(fā)現(xiàn)這些通路對心臟功能和能量代謝有調(diào)節(jié)作用。

l  RET信號(hào)通路：與心力衰竭預(yù)后密切相關(guān)，瑞戈非尼等癌癥藥物靶向RET，但也可能帶來心臟毒性副作用，進(jìn)一步研究這些靶點(diǎn)的作用機(jī)制是未來的關(guān)鍵。

4. 多重靶點(diǎn)蛋白的潛力： 研究還發(fā)現(xiàn)了十個(gè)具有多重效應(yīng)的蛋白質(zhì)，如ACES、APOC3、RET等，它們不僅與多種代謝物相關(guān)，還同時(shí)影響不同類型的心臟疾病，這些蛋白是潛在的藥物靶點(diǎn)。

研究的局限性：

盡管該研究基于血漿代謝物和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，提供了豐富的信息，但這些數(shù)據(jù)是否能直接反映心臟組織的實(shí)際情況仍然存在不確定性。此外，MR方法無法詳細(xì)揭示代謝物和蛋白質(zhì)如何具體影響心臟疾病的生物學(xué)機(jī)制，這需要進(jìn)一步的濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

結(jié)論：

這項(xiàng)研究通過代謝物和蛋白質(zhì)的全面分析，揭示了35種與心臟疾病相關(guān)的代謝物和38種藥物靶向蛋白，為心臟疾病的藥物開發(fā)和藥物再利用提供了新的靶點(diǎn)和生物學(xué)通路。研究結(jié)果不僅為預(yù)防和治療心臟疾病提供了潛在的干預(yù)策略，還為臨床上的藥物選擇提供了指導(dǎo)。

通過整合遺傳學(xué)、代謝組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)的研究成果，這項(xiàng)研究不僅揭示了心臟疾病的潛在生物標(biāo)志物，也為未來的藥物開發(fā)提供了重要的參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

van Vugt M, Finan C, Chopade S, Providencia R, Bezzina CR, Asselbergs FW, van Setten J, Schmidt AF. Integrating metabolomics and proteomics to identify novel drug targets for heart failure and atrial fibrillation. Genome Med. 2024 Oct 21;16(1):120. doi: 10.1186/s13073-024-01395-4